MEDIKACE
Hypolipidemika
Vloženo 05.06.2013, aktualizace 17.03.2017
 
 

 

AHA/ASA Guidelines 2014 - Sekundární prevence iCMP a TIA
  • statiny jsou doporučeny k redukci rizika CMP a dalších KV příhod u pacientů s TIA/iCMP s předpokládanou aterosklerotickou etiologií:
    • s LDL > 2.59 mmol/l (I/B)
    • s LDL < 2.59 mmol/l bez známek jiného AS onemocnění (I/C)
  • součástí léčby jsou doporučení týkající se životního stylu a výživy

Ve farmakoterapii je nejvíce důkazů z intervenčních studií pro statiny, které jsou u většiny osob základem hypolipidemické léčby. Pro kombinovanou léčbu je zatím méně důkazů z intervenčních studií, lze jen předpokládat, že příznivé ovlivnění lipidového profilu bude mít též příznivý dopad na prognózu onemocnění.. Není-li možné dosáhnout cílových hodnot (viz níže),  je vhodné dosáhnout snížení LDL alespoň o 40 % a u osob s velmi vysokým rizikem o 50 %. U některých pacientů je nutná kombinovaná léčba, ať už k dosažení cíle LDL-Ch (statin+ezetimib nebo statin+pryskyřice) či k ovlivnění triglyceridů a HDL-Ch (statin+fibrát nebo statin+omega-3 mastné kyseliny)

  • v prevenci KV příhod jsou vhodné jak postupy snižující hladiny LDL-Ch a aterogenních lipoproteinů bohatých na TG, tak postupy zvyšující HDL-Ch. Ideální je optimalizace  lipidového spektra, tj. významné snížení LDL-Ch a současné zvýšení HDL-Ch (studie HATS)
  • hypolipidemika pomáhají dosáhnout cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu a příznivě ovlivňují i koncentrace TG a HDL
     
  • statiny jsou prokazatelně účinné v primární (studie JUPITER ) i sekundární prevenci iCMP (studie SPARCL)
    • benefit dosažení určitého targetu LDL nebyl randomizovnými studiemi testován, v meta-analýze byly ale velmi nízké hladiny LDL spojeny s redukcí KV rizika [Boekholdt, 2014]
    • redukce pod 2mmol/l byla ve studii SPARCL spojena s 28% redukcí iCMP (HR 0.72),≥50% redukce LDL vedla k 35% redukci kombinovaného rizika (fatální, nonfatální iCMP)
    • aktuálně probíhá studie Treat Stroke to Target (TST)
  • klinický efekt léků zvyšujících HDL (niacin, CETP inhibitory, fibráty) zatím (7/2014) nebyl prokázán  [Keene, 2014]
  • níže uvedené doporučení vychází z českých a evropských doporučení, poslední doporučení ACC/AHA 2013 jsou v Evropě vnímána kontroverzně především kvůli absenci cílových hodnot LDL (→  viz zde  a  →zde)
  • po iCMP/TIA by měl být nasazen statin k dosažení cílové hodnoty LDL < 2,0 mmol/l nebo alespoň 50% redukce hladiny LDL
    • 50% redukce lze většinou dosáhnout pouze vysokou dávkou potentního statinu
    • u nemocných, kteří tohoto základního léčebného cíle nedosáhnou, je vhodné zvážit kombinaci statinu s fibrátem nebo s ezetimibem
    • efekt statinů je patrný i u pacientů s nízkým LDL   [Nakano, 2013]
 
Nízká hladina cholesterolu a riziko krvácení
  • ve studii SPARCL byl pozorován vyšší výskyt ICH u pacientů na statinu (2.3% vs 1.4%)
  • kauzální souvislost s léky navozenou nízkou hladinou cholesterolu ale není jednoznačně prokázána [Goldstein, 2009]
  • zvýšené riziko krvácení hrozí hlavně u sekundárních hypolipidémií (malnutrice, hepatopatie, nádorové onemocnění, hyperthyreosa) 
 
 
Hypolipidemikum Dominantní účinek
statiny
  ↓ LDL   
fibráty
  ↓ TG
  ↑ HDL
niacin
  ↑ HDL
  ↓ TG
ezetimib
  ↓ LDL a celk chol.
 
 
    Statiny                                                   
Mechanismus účinku, interakce
  • kompetitivní inhibitory HMG‑CoA reduktázy 
  • snižují LDL a celk. cholesterol (cílový LDL < 2,6 mmol/l)
  • významnou roli hrají i tzv. nelipidové účinky statinů (protizánětlivé, antitrombogenní, antioxidační a další)
  • statiny jsou účinné v prevenci ischemických cévních mozkových příhod u nemocných s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (KVO) po prodělané iCMP či TIA, ale i u osob se zvýšeným celkovým KV rizikem
  • rosuvastatin, fluvastatin mají vyšší riziko komplikací při současném užívání claritromycinu (preferovat azitromyci) [Li, 2014]
  • lipofilní lovastatin, simvastatin a atorvastatin, jsou metabolizovány za účasti CYP3A4 (izoenzym mikrosomálního systému cytochrom P 450), a tak má lékové interakce s ostatními látkami metabolizovanými za účasti CYP3A4
    • inhibitory CYP3A4: erytromycin, fluvoxamin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon a sertralin
    • dále mohou zvyšovat hladiny statinů v krvi antiarytmika (lidokain, propafenon a quinidin), benzodiazepiny, blokátory kalciových kanálů, amiodaron, karbamazepin, klozapin, cyklosporiny a nesedativní antihistaminika

Nežádoucí účinky, monitorace léčby
  • nežádoucí účinky:
    • hepatopatie (1%)
    • myopatie ev. až rhabdomyolýza (vzácné, spíše v  kombinaci např. s fibráty, ev. při interakci statinů s jinými léky)
    • nefropatie (nejasné až sporné)
      • dle některých prací hlavně u vyšších dávek - ≥ 10 mg ROS, ≥ 20mg ATV, ≥ 40 mg SIM  [Dormuth, 2013]
      • jiné práce spojitost nefropatie s užíváním statinů neprokázaly [Bangalore, 2014]
      • analýza dat ze studie SPARCL dokonce naznačuje lepší ledvinné funkce u pacientů na statinu oproti placebu  [Amarenco, 2014]
      • CAVE akutní renální selhání při kombinaci rosuvastatinu a claritromycinu [Li, 2014]
  • laboratorní kontroly:
    • JT
      • před zahájením terapie
      • před nasazení statinu či při změně dávky kontrola po 3 a 6 měsících
      • při stabilním dávkování kontrola á 6-12 měsíců
      • snížení / vysazení medikace při vzestupu AST/ALT 3x
    • CK
      • před nasazením statinu, za 3 měsíce a poté á 12 měsíců při stabilní dávce
      • vysazení medikace při vzestupu CK 5x u pacientů s myopatickými projevy
      • vysazení medikace při vzestupu CK 10x u asympt. pacientů
    • kontroly lipidů á 6-12 měsíců
    • ledvinné funkce (urea, kreatinin, GF) á 12 měsíců při stabilní dávce
      • u rosuvastatinu nutná redukce dávky u ClCr<1ml/s), kontraindikace při ClCr<0.5 ml/s)
  • nepodávat max. dávky u renální insuficience (< 60ml/min)
  • u řady pacientů s intolerancí statinu lze s odstupem úspěšně v terapii pokračovat [Mampuya, 2013]
    • dobré zkušenosti jsou s rosuvastatinem
    • nutná postupná titrace -  zvyšování o 1tbl za týden (1 tbl týdně, poté 2 tbl týdne atd)
    • ev. lze podávat i intermitentně (zachován efekt na snížení LDL)
Preskribční omezení ZP pro neurologii
  • Simvastatin do 40 mg/den
  • Atorvastatin do 20 mg/den
  • Fluvastatin do 80 mg/den
  • Rosuvastatin do 20mg/d

Obecné kontraindikace

  • hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
  • aktivní jaterní onemocnění / neobjasněné přetrvávající zvýšení AST a ALT > 3x ULN
  • po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku neužívajících účinnou kontracepci
  • u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
  • u pacientů s myopatií ev. elevací CK > 10x
Ekvivalentní dávky statinů
Statin
 Poznámky
Ekvivalent dávky/redukce LDL
Simvastatin (10-80 mg)*
  • ZOCOR 10,20,40mg
  • SIMVAX  10,20,40mg
  • SIMVACARD  10,20,40mg
  • VASILIP 10,20,40mg
  • SIMVOR 10,20,40mg
  • SIMGAL 10,20,40 mg
zahajovací dávka 10-20 mg večer
u pacientů, u kterých je nutné velké snížení LDL-C (více než 45 %) může být léčba zahájena dávkou 20- 40 mg večer

 
 
U pacientů se závažnou insuficiencí ledvin (ClCr <30 ml/min) dávky > 10 mg/den pečlivě zvážit a podávat opatrně
 
Při současném užívání fibrátů max. 10mg/d

Při souběžném podávání léků amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem max. dávka 20mg
 
KI - souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např intrakonazolu, ketokonazolu, erythromycinu
 
40 mg
Atorvastatin (10-80 mg)
- počáteční dávka 10 mg/d,  úprava dávky  v
  intervalu 4 nebo více týdnů
- není třeba redukce dávky u renální 
  insuficience či ve vyšším věku

 
- KI: při elevaci transamináz 3x, při myopatii
 
10 mg
Rosuvastatin (10-40 mg)
  • ROSUCARD   10, 20 a 40 mg
  • CRESTOR
  • MERTENIL
  • ROSUMOP
počáteční dávka 5-10mg/d, u pacientů > 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg

titrace  na maximální dávku 40 mg  pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg po dobu dalších 4 týdnů dosaženo léčebného cíle - tito pacienti mají být pravidelně sledováni
 
Kontraindikace u ClCr< 0,5 ml/s
 
Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. u pacientů (dop. počáteční dávka 5 mg):
  • se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 1 ml/s)
  • s hypofunkcí štítné žlázy
  • s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
  • s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů
  • nadměrně požívajících alkohol
  • souběžně užívajících fibráty
5 mg
Fluvastatin (80 mg)
 
 
80 mg
Lovastatin (20-80 mg)
 
80 mg
Pravastatin (10-40 mg)
  • PRAVASTATIN 20mg
 
---
 * Dávka 80 mg simvastatinu není některými autory doporučována pro vysoké riziko rabdomyolýzy  [Vrablík, 2013]
 
  • dominantní vliv na triglyceridy (TG) a HDL
  • poznatky o vlivu fibrátů na výskyt iCMP je menší než u statinů
    • ve studii VA-HIT bylo podávání gemfibrozilu nemocným s ischemickou chorobou srdeční s nízkou hladinou HDL-c i LDL-c spojeno s významným poklesem rizika ischemických CMP o 31 % ve srovnání s placebem
    • v dosud největší studii hodnotící vliv léčby fibrátem na výskyt kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu FIELD nebylo podávání fenofibrátu spojeno s významným snížením rizika všech CMP ani podskupiny ischemických iktů (pokles rizika o 10 %, resp. 9 %). Studie FIELD měla řadu metodologických limitací a výsledky je třeba hodnotit s tímto vědomím. U subpopulace sledovaných v rámci studie FIELD, kteří splňovali kritéria metabolického syndromu včetně přítomnosti typické diabetické dyslipidémie, přinesla léčba fenofibrátem významné snížení rizika makrovaskulárních příhod o 26 % (p = 0,014)
  • hypolipidemická léčba fibrátem je v prevenci CMP indikována u osob s vysokým celkovým rizikem KVO, u nichž léčba statinem nevede k dostatečnému ovlivnění rizikových ukazatelů (TG a HDL-c) a u nichž i přes léčbu statinem zůstává vysoké tzv. reziduální riziko cévních příhod
fenofibrat (200,267 mg)
  • doporučená denní dávka je 200 mg (1 tbl)
  • užívat během hlavního jídla, protože z prázdného žaludku se lék hůře vstřebává
  • po zavedení léčby dodržovat dietní režim
 
  •  údajů o významu dalších hypolipidemik v prevenci iCMP je ještě méně než u fibrátů

Niacin

  • ovlivňuje všechny složky plazmatického lipidového spektra
  • zvyšuje hladiny HDL a snižuje TG
  • v I/2013 bylo doporučeno stažení kombinace niacin/laropiprant
    • randomizovaná studie HPS-2 THRIVE neprokázala efekt aditivního podávání se statinem, navíc byl vyšší výskyt NÚ

Ezetimib

  • selektivní inhibitor intestinální absorpce cholesterolu
  • snižuje hladiny celkového a především LDL cholesterolu v monoterapii i v kombinaci
  • ani jedna z publikovaných studií s ezetimibem sledujících klinické příhody nebyla navržena k hodnocení vlivu léčby ezetimibem na riziko iktů
  • u nemocných se zvýšeným rizikem CMP, kteří nedosahují cílové hodnoty celkového a LDL cholesterolu při maximální tolerované dávce statinu, je vhodné zahájit léčbu kombinací statinu s ezetimibem
  • dávka: 10mg/d, není třeba redukovat při renální insuficienci či ve vyšším věku
  • nebyly zjištěny významné interakce se statiny

Inhibitory cholesteryl ester transfer proteinu (CETP) - trapiby

  • starší trapiby (torcetrapib, dalcetrapib) byly neúčinné (dalcetrapib) či zatížené NÚ (torcetrabpib)
  • bezpečnost anacetrapibu a dobrý efekt naLDL a HDL prokázala studie DEFINE  [Cannon, 2010]
  • zklamáním jsou předběžné negativní výsledky a tedy i předčasné ukončení studie 3. fáze s evacetrapibem (ACCELERATE)   [Stiles, 2015]
     

Inhibitory PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9)

  • monoklonální protilátky proti  PCSK9, aplikace s.c. á 14 dní
  • zatím slibné výsledky  [Farnier, 2013]
    • FOURIER (evolocumab / REPATHA) - studie fáze 3 (statin vs statin + evolocumab 140mg á 14dní) - kombinace evolocumabu se statiny vedla kromě signifikantního poklesu hladin LDL i k redukci KV příhod  - redukce kombinovaného endpointu (MI, CMP, KV smrt, koronární revaskularizace a nestabilní angina) o 15% během 22 měsíců)  [Brauser, 2017]
    • SPIRE  (bococizumab) - studie fáze 3 - studie ukončena, výsledky zatím nebyly publikovány
Ezetimib (10mg)
  • indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární hypercholesterolémií, u kterých není dostatečná odpověď na statin
Ezetimib 10mg/Simvastatin 10-80mg

 

  • u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni
  • u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem
  • těhotenství a kojení
  • aktivní onemocnění jater
  • současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, erythromycinu, klarithromycinu apod)
Omezení preskribce ZP
Ezetimib předepisuje kardiolog, internista, diabetolog a lékař poradny pro hyperlipoproteinémii u nemocných, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu atorvastatinem 20,00 mg/den, simvastatinem 40,00 mg/den, fluvastatinem 80,00 mg/den, lovastatinem 80,00 mg/den a pravastatinem40,00 mg/den nebo rosuvastatinem 20,00 mg/den nebo kdy tyto statiny nelze použít (např. při intoleranci, pro riziko interakcí apod.). Cílová hodnota je stanovena u osob bez manifestace aterosklerózy či diabetu na 3,00 mmol/l a u osob s manifestací aterosklerózy či diabetem na 2,50 mmol/l.
 
 
→ viz zde
 
Cílové hodnoty celkového cholesterolu, LDL-, non-HDL cholesterolu a apolipoproteinu B
 
Populace obecně
Bez KVO, riziko ≥ 5 %
DM2, DM1 s MAU*
Přítomnost KVO
celkový cholesterol
< 5 mmol/l
< 4,5 mmol/l
< 4,0 mmol/l
LDL-cholesterol
< 3 mmol/l
< 2,5 mmol/l
< 2,0 mmol/l
non-HDL-cholesterol
< 3,8 mmol/l
< 3,3 mmol/l
< 2,8 mmol/l
apolipoprotein B
< 1,0 g/l
< 0,9 g/l
< 0,8 g/l
 
KVO - kardiovaskulární onemocnění (ICHS, ICHDKK, iCMP/TIA) 
DM2 - diabetes mellitus 2. typu
DM1 – diabetes mellitus 1. typu
MAU - mikroalbuminurie
 
*Průkaz subklinické aterosklerózy u pacientů s hraničním rizikem a vícečetnými rizikovými faktory (např. DM)  přesouvá pacienta do kategorie vysokého rizika (≥ 5 % podle SCORE)
  • šířka intimomediální tloušťky (IMT) karotid ≥ 1 mm
  • u hypertoniků průkaz hypertrofie levé komory (EKG nebo ECHO) 
  • poměr systolických tlaků kotník/paže (ABI) menší než 0,9
 

TARGET GOALS FOR CHOLESTEROL LOWERING

 

Level of Risk

 

Initiate Treatment if:

 

Target LDL (mmol/L)

 

High

(CAD, PVD, atherosclerosis, or diabetes

FRS 10yr risk of CV disease: ³ 20%

 

Consider treatment in all patients

 

< 2.0 OR

³ 50% ¯ baseline LDL

 

Moderate

FRS 10yr risk: 10-19%

 

LDL > 3.5 mmol/L OR
TC/HDL > 5.0 OR
hs-CRP > 2 mg/L
(test in men > 50 yrs,
women > 60 yrs if LDL < 3.5)

 

< 2.0 OR

³ 50% ¯ baseline LDL

 

Low

FRS 10yr risk: < 10%

 

LDL ³ 5.0 mmol/L

 

³ 50% ¯ baseline LDL

CAD=coronary artery disease; PVD = peripheral vascular disease;
CV = cardiovascular;
FRS = Framingham Risk Score; TC = Total cholesterol

 

 

 

TOPlist