PREVENCE ISCHEMICKÉ CMP / RIZIKOVÉ FAKTORY
Hyperkoagulační stavy a jiné
hematologické poruchy

Aktualizováno 14.10.2013
 
 
 
 
   Rezistence k aktivovanému proteinu C (APC)
  • rezistence k aktivovanému proteinu C (APC rezistence) a Leidenská mutace faktoru V jsou často zaměňovány
    • Leidenská mutace (záměna AK argininu za glycin v kodonu 506)  je pouze jedna z mutací vedoucích k APC rezistenci, tato mutace je však nejčastější a jejím důsledkem je rezistence aktivovaného faktoru V ke komplexu aktivovaného proteinu C a S
  • heterozygotní forma Leidenské mutace zvyšuje v  riziko první HŽT asi 5-8násobně, ale v kombinaci s dalšími trombogenními stavy se riziko násobí
    • jedná se o nejčastější vrozenou trombofilii v evropské populaci s frekvencí 5-8 %
    • u pacientů s HŽT je tato mutace přítomna přibližně ve 20 %, v selektované populaci, např. věkem pod 50 let, až ve 40 %
    • v kombinaci s HAK, která sama zvyšuje riziko HŽT asi 3-4násobně, dochází ke zvýšení relativního rizika vzniku první HŽT až 50x ! ⇒ zvážit jinou formu antikoncepce
  • vzácná izolovaná homozygotní mutace f. V zvyšuje riziko první HŽT asi 50-80násobně a v případě kombinace trombofilních stavů je riziko ještě vyšší
  • získané příčiny APC rezistence:
    • antifosfolipidové protilátky
    • protilátky proti proteinu C
    • těhotenství / HAK
    • nárůst hladiny faktoru VIII
       
  • závažnost mutace spočívá spíše v jejím rozšíření v běžné populaci a možné kombinaci s dalšími vrozenými či získanými protrombogenními stavy, jako například s výše zmíněnou hormonální antikoncepční či substituční léčbou
  • asymptomatické nosičky heterozygotní Leidenské mutace by měly být v těhotenství sledovány, event. v případě rizikových faktorů antikoagulovány v preventivní dávce s plnou antikoagulační léčbou warfarinem v šestinedělí.
  • po prodělané 1. HŽT by pacienti měli být standardně léčeni warfarinem po dobu 6-12 měsíců (úroveň doporučení 1A) a podle zvážení celkového stavu a přidružených onemocnění i dlouhodobě antikoagulováni (úroveň doporučení 2C)
 
   Deficit antitrombinu III (AT III)
  • antitrombin se významně podílí na inaktivaci trombinu a je jedním z nejsilnějších inhibitorů hemokoagulace
  • existují dvě formy antitrombinového deficitu
    • typ I - snížena plazmatická koncentrace i funkce antitrombinu
    • typ II - snížena pouze funkce při normální koncentraci
  • výskyt v neselektované populaci je poměrně vzácný - 0,02-0,1 % osob
  • sekundární snížení hladiny antitrombinu
    • heparinizace
    • jaterní choroby
    • nefrotický syndrom

  • je příčinou 1,1-4,3 % žilních trombóz v závislosti na výběru populace s HŽT
  • RR HŽT je ~ až  25násobné oproti kontrolní populaci
  • RR rekurence HŽT 1,5-3násobné oproti pacientům s HŽT bez deficience antitrombinu
  • někteří autoři se přiklánějí k dlouhodobé léčbě warfarinem již po prodělané první idiopatické HŽT
  • panel expertů ACCP doporučuje antikoagulační léčbu po dobu 6-12 měsíců( úroveň 1A) a dále zvážit dlouhodobou antikoagulační léčbu (úroveň 2C)
 
   Deficit proteinu S
  • protein S je kofaktor aktivovaného proteinu C (APC), který reguluje přeměnu protrombinu na trombin
  • vzácná heterogenní skupina onemocnění (více než 130 různých genových mutací)
  • výskyt:
    • v běžné populaci 0,01-0,1 % 
    • u pacientů s prodělanou HŽT v 2,3-4,6 %
  • RR HŽT až 10x vyšší u asymptomatických jedinců oproti běžné populaci
  • RR rekurence HŽT  ~  1,5-3 násobné zvýšení (roční riziko rekurence HŽT zpočátku ~ 15%)
 Získané příčiny deficitu proteinu S
  • jaterní onemocnění
  • nefrotický syndrom
  • deficit vitamínu K
  • antikoagulační terapie
  • autoprotilátky proti proteinu S
  • pokles proteinu S v těhotenství 
  • pokles proteinu S při užívání hormonální antikoncepce
    • při nálezu snížené hladiny proteinu S při užívání HAK vyšetření zopakovat po vysazení léčby
  • klinická doporučení jsou shodná jako u pacientů s deficitem proteinu C - viz níže
 
   Deficit proteinu C
  • protein C po aktivaci komplexem trombinu s trombomodulinem a po navázání kofaktoru proteinu S degraduje aktivované faktory V a VIII a tím zastaví produkci trombinu
    • typ I  (nižší hladina proteinu C)
    • typ II (normální hladina dysfunkčního proteinu C)
  • deficit je vrozený nebo získaný
    • vrozený deficit proteinu C je poměrně vzácnou skupinou onemocnění (je popsáno více než 160 různých mutací), ve své heterozygotní formě je zastoupen v běžné populaci ve frekvenci 0,02-0,04 %, ale u pacientů s prodělanou HŽT se vyskytuje přibližně ve 4 %
    • získané příčiny deficitu proteinu C jsou stejné jako u proteinu S (s výjimkou těhotenství a hormonální antikoncepce)
  • homozygotní forma, podobně jako u proteinu S, je spojena se závažnými trombotickými komplikacemi časně po narození
  • stanovení hladiny proteinů S a C je nutno provádět bez léčby warfarinem  (vitamín K dependentní faktory)
  • v klinické praxi je vhodné uvážit u pacientů s jednou epizodou idiopatické HŽT a deficitem proteinu C (nebo S) dlouhodobou antikoagulační léčbu
  • v těhotenství je možné pacientky s deficitem proteinu C nebo S bez anamnézy HŽT pouze sledovat
    • pokud jsou přítomny další rizikové faktory (např. věk > 30 let, další trombofilie nebo imobilizace) je nutné preventivně podávat LMWH  např. CLEXANE (enoxaparin)  0,4 ml s. c. 1krát denně
    • účinek je vhodné monitorovat v pravidelných intervalech pomocí stanovení anti-Xa 3 hodiny po aplikaci
 
   Mutace faktoru II - protrombin 20210A
  • druhá nejčastější vrozená trombofilie vzniká na podkladě záměny glutaminu za arginin v nukleotidové pozici 20210
  • defekt vede k vyšším koncentracím faktoru II - protrombinu, a tím zvyšuje riziko vzniku trombózy
  • v heterozygotní formě se vyskytuje v běžné populaci v 0,7-4 % a u pacientů s prodělanou HŽT ji nacházíme u 7-17 % nemocných. V heterozygotní konstituci zvyšuje riziko první HŽT asi 2,5krát
  • zvýšení rizika rekurence HŽT v přítomnosti této mutace je nejasné a pravděpodobně izolovaná heterozygotní mutace nemá vliv na vznik rekurence HŽT
     
  • doporučení v délce antikoagulační léčby a v prevenci tromboembolismu v těhotenství jsou shodná jako u heterozygotní mutace faktoru V Leiden.
  • v případě kombinace 2 mutací (heterozygot pro faktor V Leiden + faktor II - protrombin)  je riziko rekurence hluboké žilní trombózy již 2-5násobně zvýšené
    • je doporučena antikoagulační léčba po dobu 12 měsíců (úroveň doporučení 1C+)
    • dlouhodobá antikoagulační léčba zůstává v třídě 2C.
 
   Deficit tPA
  • nezávislý rizikový faktor IM a iCMP
  • největší část tPA cirkuluje jako inaktivovaný komplex s inhibitorem aktivátoru plasminogenu (PAI-1)
  • snížená koncentrace tPA snižuje fibrinolytickou aktivitu a urychluje aterosklerózu (zejména krkavic a periferních cév )
 
   Hyperfibrinogenémie
  • zvýšená hladina fibrinogenu zvyšuje riziko iktu (nezávislý faktor)
    • zvýšení viskozity krve, agregability destiček, podporuje aterogenezi a účastní se na formování trombu
  • dlouhodobé snížení jeho hladin nevede ke snížení rizika iCMP
 
   Hyperhomocysteinémie a mutace metylentetrahydrofolát reduktázy

→ viz zde

   Zvýšená koncentrace koagulačních faktorů
  • nejvýznamnější je faktor VIII, kdy vzestup aktivity faktoru nad 150 % vede ke zvýšení relativního rizika vzniku HŽT až 5násobně
  • stejně důležitý je i vzestup hladiny fibrinogenu, který vede až k 4násobnému zvýšení rizika
 
Hormonální antikoncepce

→ viz zde

  • v ACCP guidelines jsou v doporučení délky antikoagulační léčby všechny trombofilní mutacena stejné úrovni  s výjimkou AFS, deficitu proteinu C a S, homozygotní mutace f. V Leiden a kombinace trombofilních stavů
     
  • 1 . trombembolická příhoda
    • antikoagulace 6-12 měsíců (1A)
    • u výše uvedených stavů lze prodloužit na dobu neurčitou
  •  ≥2  dokumentované trombembolické příhody
    • antikoagulační léčba na dobu neurčitou (stupeň 2A)
  • cílové INR je  2-3
    • není doporučována ani „vysokodávková“  léčba  perorálními antikoagulancii (INR 3.1-4.0) (stupeň 1A), ani „nízkodávková“ léčba perorálními antikoagulancii (INR 1.5-1.9) (stupeň 1A)
 
  • plicní embolie je nejčastější příčinou smrti matky v těhotenství a šestinedělí
  • na základě ACCP konsensu jsou pacientky děleny dle rizikovosti do několika skupin
  • preventivní a léčebné dávky heparinu a nízkomolekulárního heparinu rozděluje konsenzus ACCP do tří tříd
    • v Evropě preference LMWH
  • během těhotenství je dále vhodné provádět monitoraci účinku LMWH
 
LMWH
UFH
profylaktická
CLEXANE 40 ml s.c. 1xd
HEPARIN 5000j  2xd s.c.
střední
CLEXANE 40 ml s.c. 2xd
 
plná dávka
CLEXANE 1 mg/kg  2xd nebo 1,5 mg 1xd
HEPARIN 2xd s.c.
udržovat aPTT na 2-3x normy
 
 
 
Doporučení podle ACCP  
 
Pacientky s anamnézou 1 epizody provokované hluboké žilní trombózy, kdy vyvolávající moment již nadále není přítomen a nejsou další trombofilní stavy
  • klinické sledování v těhotenství s následnou antikoagulační léčbou v šestinedělí s cílovým INR 2,5 (rozmezí 2-3) s iniciální léčbou nízkomolekulárním heparinem (LMWH) do dosažení účinných hodnot INR (úroveň doporučení 1C
  • v případě dalších rizikových faktorů (např. obezita) je doporučena profylaktická dávka nefrakcionovaného heparinu (UFH) nebo LMWH po celou dobu těhotenstv
Pacientky s anamnézou 1 epizody idiopatické HŽT, kdy vyvolávající moment již nadále není přítomen a nejsou další trombofilní stavy a které nebyly před těhotenstvím léčeny antikoagulancii
  • preventivní dávka LMWH / UFH
  • antikoagulační léčba v šestinedělí
Pacientky s anamnézou idiopatické HŽT a laboratorně potvrzenou trombofilií nebo se silně pozitivní rodinnou anamnézou tromboembolické nemoci bez antikoagulační terapie před těhotenstvím
  • již střední dávka LMWH 
  • antikoagulační léčba warfarinem v šestinedělí s cílovým INR 2,5
Pacientky s deficitem AT III, s kombinovanou mutací faktoru V Leiden a faktoru II a homozygotní pacientky pro tyto mutace s anamnézou HŽT
  • střední dávka LMWH (2krát denně)
  • antikoagulační léčba warfarinem v šestinedělí
Pacientky s několika epizodami HŽT (dvě a více) nebo pacientky trvale antikoagulované
  • plná dávka LMWH po celou dobu těhotenství
  • poté antikoagulace warfarinem

 

TOPlist